Alzheimer

CAM oltre oceano

Sono stati accettati due lavori scientifici CAM al Convegno di Miami 2014 Winter Symposium “The Molecular Basis of Brain Disorders”.

Uno dei progetti si riferisce alla scoperta di un deficit immunologico nell’Alzeheimer e nel Mild Cognitive Impairment (deterioramento cognitivo lieve, prodromico della demenza): “A novel data mining process discloses a global immunodeficit in Alzheimer and Mild Cognitive Impairment”.

L’altro lavoro, “The peripheral network between oxidative stress and inflammation in Multiple Sclerosis”, riguarda i rapporti tra stress ossidativo, processi infiammatori e Sclerosi Multipla.

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A novel data mining process discloses a global immunodeficit in Alzheimer and Mild Cognitive Impairment Scarica
The peripheral network between oxidative stress and inflammation in Multiple Sclerosis Scarica

Stress ossidativo

Per stress ossidativo si intende una condizione di squilibrio tra produzione di radicali liberi e capacità antiossidante. Numerosissime sono le evidenze scientifiche che confermano un ruolo dello stress ossidativo nella patogenesi di malattie neurodegenerative che colpisocono la memoria, come l’Alzheimer (AD), il Parkinson con demenza (PD) , la demenza associata a Corpi di Lewy (LBD). Nello studio realizzato in collaborazione tra CAM e Fondazione Don C Gnocchi di Milano sono stati per la prima volta studiati contemporaneamente 8 diversi marcatori di stress ossidativo o potenziali molecole antiossidanti in una popolazione affetta da forme diverse di deficit di memoria. I pazienti (62 soggetti affetti da AD, LBD, PD o Mild Cognitive Impairment) sono stati confrontati con 66 volontari sani. Si è dimostrato che alcuni marcatori come il Glutatione, la Malondialdeide, il Potere antiossidante del siero sono significativamente diversi tra il gruppo dei sani e dei pazienti, che non esiste un marcatore malattia-specifico, ma le alterazioni evidenziate sono associate allo stato di “deficit di memoria”. Inoltre con un modello di regressione logistica si è calcolato un algoritmo matematico che potrebbe suggerireintegrando i valori biochimici ottenuti ai dati clinici e anamnestici del paziente (età, uso di alcuni farmaci..) di stimare il rischio relativo (rispetto alla popolazione sana) di contrarre una malattia neurodegenerativa con deficit di memoria.

Se i dati di questo studio pilota verranno replicati da altri lavori con una numerosità superiore del campione si potrebbe arrivare ad evidenziare un set di marcatori ossidanti e antiossidanti con valore prognostico di malattia.

Per accedere all’abstract in inglese: www.karger.com/Article/Pdf/319452

Apolipoproteina E

Alzheimer ad insorgenza tardiva
L’Apolipoproteina E (Apo-E) è una glicoproteina sintetizzata principalmente nel fegato e nel cervello la cui funzione principale è quella di ligando recettoriale per la clearance delle lipoproteine circolanti dal sangue e dal liquido cerebrospinale. Esistono diverse isoforme dell’Apo-E (e2, e3 e e4) che mostrano una differente affinità per il recettore delle LDL (low density lipoprotein).

Recenti studi di genetica molecolare hanno evidenziato l’esistenza di un’associazione tra l’allele e4 dell’Apo-E e la malattia di Alzheimer. Infatti, la frequenza dell’allele e4, che nella popolazione sana è del 10-18%, è assai più elevata sia nelle forme sporadiche (24-40%) che, in particolare, nelle forme familiari di Alzheimer ad esordio tardivo (51-52%). L’esatto ruolo dell’Apo-E nella malattia di Alzheimer, peraltro, non è noto. E’ stato ipotizzato che l’isoforma e4 dell’Apo-E possa favorire sia il deposito di amiloide nel tessuto cerebrale, che la formazione dei grovigli neurofibrillari, che, dopo l’amiloide, costituiscono i principali markers istiopatologici della malattia.

E’ possibile attraverso test genetici di laboratorio identificare le varianti alleliche dell’Apolipoproteina E sul cromosoma 19.

Determinazione varianti alleliche APO-E
La ricerca delle varianti alleliche viene condotta mediante l’amplificazione dell’esone 4 tramite reazione di PCR, a partire da DNA genomico, e sequenziamento diretto del frammento ottenuto.

Mutazione gene APP - Mutazione gene PSEN 1 screening - Mutazione gene PSEN 1 Indagine 2° livello - Analisi gene PSEN2

Alzheimer ad insorgenza precoce 
Circa il  25% dei casi di Alzheimer è di tipo ereditario, ovvero ha cause genetiche.
Queste forme familiari sono rare e caratterizzate da precoce età di insorgenza e rapida evoluzione. Mutazioni localizzate nel sito del cromosoma 21 responsabile della sintesi della proteina beta-amiloide (APP) determinano una abnorme produzione di questa sostanza ed un suo patologico accumulo a livello cerebrale sotto forma di "placche senili" tipiche dell’Alzheimer. Mentre nei cromosomi 14 e 1 si trovano i geni responsabili della sintesi di alcune proteine della membrana neuronale (Presenilina 1 e Presenilina 2). Mutazioni a questi livelli determinano la produzione di proteine non funzionali, con conseguenti probabili anomalie di trasmissione di messaggi tra i neuroni.

I progressi compiuti dalla genetica clinica e dalla biologia molecolare hanno come risultato la disponibilità di test genetici di laboratorio in grado di identificare le mutazioni specifiche.

Mutazione gene APP
La ricerca delle mutazioni a carico del gene viene effettuata mediante l’amplificazione tramite reazione di PCR, a partire da DNA genomico, e sequenziamento diretto degli esoni 16 e 17 e relative regioni di splicing.

Mutazione gene PSEN 1 screening
La ricerca delle mutazioni a carico del gene viene effettuata mediante l’amplificazione tramite reazione di PCR, a partire da DNA genomico, e sequenziamento diretto degli esoni 5, 6, 7 e 8 e relative regioni di splicing.
Si raggiunge così una detection rate pari a circa il 70%.

Mutazione gene PSEN 1 Indagine 2° livello
Nel caso in cui il soggetto non mostrasse alcuna alterazione a livello delle regioni analizzate nel test di screening, si procede ad un approfondimento (indagine di 2° livello) mediante amplificazione e sequenziamento diretto degli esoni 4, 11 e 12 raggiungendo così una detection rate pari al 100%.

Analisi gene PSEN2
La ricerca delle mutazioni a carico del gene viene effettuata mediante l’amplificazione tramite reazione di PCR, a partire da DNA genomico, e sequenziamento diretto degli esoni 4,5,7 e 12 e relative regioni di splicing.